试述阿司匹林老年健康志愿者及老年冠心病人群运用阿司匹林群体药代动力学及药效学
更新时间：2024-03-15
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摘要：背景和目的:阿司匹林是心脑血管病的一级及二级预防中运用最广泛的一种抗血小板药物。在老年人群中，多器官功能减退及合并药物的增加，使阿司匹林的个体差别增多，阿司匹林出血副意义及阿司匹林抵抗的发生率较高，如何建立一种评估系统及预警机制显得非常重要。群体药代/药效动力学(population pharmacokinetics/population pharmacodynamics, /PPD)可通过收集患者稀疏数据建立数学模型，定量考察各种固定效应因素(身高、年龄、体重、合并疾病、合并用药等)对药物药动学/药效学参数的影响，进而指导个体化用药。本探讨考察了老年健康志愿者及老年冠心病患者服用肠溶阿司匹林的群体药代动力学特点，着重分析了年龄、体重指数、性别、合并疾病、合并用药等固定效应对阿司匹林药代动力学的影响。同时考察了老年健康志愿者服用肠溶阿司匹林的群体药效学特点极为受固定效应的影响，对老年群体药效学指标AA、ADP、PAC-1和CD62P的进行相关性分析，并且对阿司匹林抵抗的概念提出了新的认识及探讨方向，以而更好地指导个体化用药。办法:河北社区抽取老年健康志愿者23人，年龄≥60岁，分别给予拜阿司匹林肠溶片100mg，口服1/日，服用时间7天从上。于第8天服药前、服药后1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、9h、10h、12h各采血一次。解放医院心研所一、二病区收集老年冠心病患者210例，年龄≥60岁，均服用拜阿司匹林肠溶片100mg大于等于7天，于服药的0-24小时随机取点，每个患者1-4点，液相色谱串联质谱法检测主要活性代谢产物水杨酸的浓度。光比浊法测定AA、ADP，流式法测定PAC-1和CD62P。将患者基础特点、合并疾病、合并用药等作为协变量运用NONMEN法建立群体药代动力学模型，VPC法进行内部验证，并将药效指标与血浆水杨酸盐浓度进行群体药效动力学的模型拟合。运用偏相关、Logistic分析等办法对所有入选病例进行药效学相关性分析。结果:口服100mg阿司匹林肠溶片在健康老年志愿者及老年冠心病患者中呈一房室模型，个体间变异符合乘法模型。最终模型参数分别为：清除率6.69L/h(5.15-8.23)，吸收速率常数1.05/h(0.83-28.6)，分布容积41.2L(26.0-56.4)。年龄、体重指数、性别、合并疾病均未纳入模型，合并用药中，ACEI对水杨酸的清除率有明显的影响，水杨酸在健康老年志愿者的表观分布容积较小，为冠心病老年群体的0.646倍。VPC验证结果与模型计算相符。老年健康志愿者的群体药效动力学分析中，AA诱导的血小板聚集率、ADP诱导的血小板聚集率、PAC-1活化程度与水杨酸血药浓度值呈线性相关，相联系数分别为-1.46，-0.379，-0.059，CD62P活化程度与水杨酸血药浓度呈指数相关，相联系数为-e0.398；偏相关法分析老年健康志愿者服用阿司匹林的药效学指标，ADP诱导的血小板聚集率与PAC-1活化度与水杨酸血药浓度呈负相关；将药效学指标进行二分类分析，健康老年志愿者中AA诱导的血小板聚集率、ADP诱导的血小板聚集率、CD62p活化度与各因素无显著相关，水杨酸浓度为PAC-1活化度的保护性因素；社区及病房老年群体的药效学指标进行偏相关分析，四个药效学指标都与对应药物浓度无显著相关性；社区及病房老年群体的药效学指标进行二分类分析，AA≥20%的危险因素是合并糖尿病和脑梗死病史。在ADP≥70%中,氯吡格雷是保护性因素。PAC-1≥40%的保护性因素是氯吡格雷，合并运用他汀是危险因素；CD62P≥20%的危险因素是年龄和合并服用中药，氯吡格雷是保护性因素。在社区老年志愿者群体中，经不同时间多次测量药效指标，阿司匹林抵抗发生率为4.35%，半抵抗的发生率分别为4.35%（AA≥20%），73.91%（ADP≥70%）结论:1.阿司匹林肠溶片在健康老年志愿者的表观分布容积为冠心病老年人群体的0.646倍2.合并运用ACEI对清除率有明显影响，即当合用药物ACEI时，阿司匹林肠溶片的清除率为不利用ACEI时的0.668倍;3.老年健康志愿者的群体药效动力学分析中，AA、ADP诱导的血小板聚集、PAC-1的活化与水杨酸血药浓度呈弱线性相关，CD62P的活化与水杨酸血药浓度呈指数相关；4.在老年人群中，阿司匹林半抵抗（AA≥20%）的危险因素是合并糖尿病和脑梗死病史。阿司匹林半抵抗（ADP≥70%）的保护性因素是氯吡格雷。PAC-1≥40%的保护性因素是氯吡格雷，合并运用他汀是危险因素；CD62P≥20%的危险因素是年龄及合并服用中药，氯吡格雷是保护性因素；5.生化阿司匹林抵抗的定义需要更进一步的完善，仅仅依靠单次的血小板聚集率的测定就判断是否为阿司匹林抵抗并转变抗栓对策，不仅缺乏循征医学证据且带有一定风险。关键词：群体药代动力学论文群体药效动力学论文阿司匹林论文非线性混合效应模型论文阿司匹林抵抗论文
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中文摘要7-11
Abstract11-14
前言14-17
探讨
一、阿司匹林在老年健康志愿者及老年冠心病患者中运用的群体药代动力学探讨17-43
中文摘要17-19
Abstract19-21
前言21-22
探讨对象和办法22-29
结果29-42
小结42-43
探讨二 健康老年志愿者运用阿司匹林的群体药效动力学探讨及冠心病老年群体的药效学分析43-72
中文摘要43-46
Abstract46-48
前言48-49
探讨对象和办法49-51
结果51-62
小结62-63
讨论63-72
参考文献72-76
综述76-86
参考文献82-86
攻读学位期间承担课题、获奖及发表论文状况86-88
致谢88-89
附表189-91
附表291-105
附表3105-107
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