摘要：结构和活性探讨是天然产物探讨的重点和难点。由于天然产物中成分复杂且作用机制不清楚，使得近年来天然产物在药物探讨中的地位有所下降。本论文将一些新的计算机技术引入到天然产物结构和活性的探讨中，对天然产物的探讨提供了有力的工具。随着核磁技术的进展，得到天然产物的平面结构较为容易，但是其绝对构型的确定一直是天然产物探讨的难点。探讨证明，很多手性化合物的活性与其手性息息相关，所以绝对构型的探讨在药物发现中具有重要作用。目前用于确定天然产物绝对构型的策略有X-射线单晶衍射，Mosher反应，结构衍生化，旋光，CD谱等策略，但是这些策略都有一定的局限性，X-射线单晶衍射需要化合物能够形成单晶，Mosher反应和结构衍生化对化合物结构具有一定的要求，旋光和CD谱需要有已报道的类似物数据来进行比较，一些无法满足以上条件的化合物其绝对构型的确定仍然面对着困难。近年来通过量子化学计算来确定有机化合物绝对构型的策略已经成为一种可靠稳定的策略。本论文中通过此策略来确定一些无法通过以上策略确定构型的新天然产物的绝对构型。探讨主要运用Gaussian软件计算了8个新天然产物的圆二色光谱（ECDs）和旋光值，通过比较它们的计算值和实验值，确定了这些新天然产物的绝对构型，并且总结了一些天然产物计算的规律，提出了天然柔性化合物和刚性化合物的不同算法，为以后天然产物绝对构型的确立提供了有力支持。天然产物由于结构多样性和具有与人类同样的进化史而具有较好的活性，且毒副作用较小，由此天然产物一直是药物发现中的主要来源。但是作为天然产物主要来源的药用植物由于成分复杂，且近年来探讨表明药用植物的治疗作用一般都是通过多成分多靶点的作用网络而起作用，所以如何以天然产物中发现活性较好的先导化合物以及阐述一个药用植物的作用机理一直是天然产物探讨的难点也是热点，这也是中药现代化的探讨方向。本课题将最新的正向对接和反向对接技术引入了天然产物的探讨。通过正向对接发现新的活性化合物是近年来发现先导化合物的重要策略，但是在天然产物的探讨领域由于缺乏庞大的化合物库而使得此策略局限于合成化合物库和组合化学库。本探讨中收集了组内分离得到的4000多个天然产物，并通过ISISBase软件将其建立成一个天然产物数据库，用于高通量筛选和计算机虚拟筛选。在本探讨中通过正向对接技术筛选了建立的天然产物数据库，并发现了一个作用于抗肿瘤靶点Bcl-2的天然活性小分子，通过分子水平实验荧光偏振实验和SPR实验验证发现此化合物具有较好的活性。在肿瘤细胞抑制活性的探讨中发现此化合物对白血病细胞HL-60和K562具有较好的活性，通过诱导细胞凋亡机制的探讨，发现化合物对K562细胞的活性更好。在皮下接种了K562细胞的白血病动物模型中，化合物52同样体现出一定的抑制活性。通过反向对接技术可以预测一些活性天然产物的作用靶点，本探讨将此技术结合生物技术运用于阐述药用植物的作用机理。探讨中通过反向对接平台TarFisDock确定了两种药用植物假马齿苋和金边瑞香治疗糖尿病的活性成分及作用靶标DPP-IV，并通过相似性搜索发现了多个DPP-IV抑制剂，为糖尿病的治疗提供了依据。这种计算机技术结合生物学技术来阐述药用植物作用机理的策略为天然产物的探讨提供了很好的探讨思路。关键词：Gaussian论文圆二色光谱论文旋光论文含时密度泛函论文正向对接论文抗肿瘤论文Bcl-2论文反向对接论文TarFisDock论文金边瑞香论文假马齿苋论文DPP-IV论文糖尿病论文
本论文由www.808so.com摘要5-8
ABSTRACT8-10
缩略语说明10-15
第一章 前言15-31
1.1 天然产物探讨背景15-18
1.1.1 天然产物结构探讨概况15-17
1.1.2 天然产物活性探讨概况17-18
1.2. 可用于天然产物探讨的计算机技术18-23
1.2.1 结构预测18-19
1.2.2 绝对构型的计算19
1.2.3 数据库构建19-20
1.2.4 虚拟筛选20-22
1.2.4.1 正向对接20
1.2.4.2 反向对接20
1.2.4.3 分子相似性搜索20-22
1.2.4.4 基于药效团的筛选22
1.2.5 分子网络在中药中的运用22-23
1.3 探讨案例23-26
1.3.1 选题指导思想23-24
1.3.2 课题设计24-26
1.3.2.1 量化计算确定绝对构型的设计24
1.3.2.2 通过正向对接活性化合物的发现24
1.3.2.3 通过反向对阐述药用植物的作用机理24-26
参考文献26-31
第二章 通过量子化学计算确定天然产物的绝对构型31-83
2.1 前言31
2.2 论述知识31-35
2.2.1 圆二色光谱(ECDs)及其计算31-33
2.2.2 旋光及其计算33-34
2.2.3 13C-NMR 及其计算34
2.2.4 Gaussian 软件34-35
2.3 通过计算天然产物小分子的 ECDs、旋光、NMR 来确定绝对构型35-79
2.3.1 前言35-36
2.3.2 天然刚性分子的计算36-45
2.3.2.1 天然产物小分子 1 的计算36-39
2.3.2.2 小分子 2 和 3 的计算39-43
2.3.2.3 化合物 4 的计算43-45
2.3.3 天然柔性结构的计算45-79
2.3.3.1 天然产物小分子 5 的计算45-52
2.3.3.2 天然产物小分子 6 的计算52-61
2.3.3.3 天然小分子 7 的计算61-73
2.3.3.4 天然小分子 8 的计算73-79
2.4 本章小结79-81
参考文献81-83
第三章 通过正向对接以天然产物中寻找活性化合物83-118
3.1 前言83
3.2 天然产物数据库的建立83-86
3.2.1 天然产物数据库介绍84-85
3.2.2 天然产物库建立的策略85-86
3.2.2.1 工具85-86
3.2.2.2 策略86
3.3 通过正向对接以天然产物中寻找 Bcl-2 的抑制剂86-112
3.3.1 实验背景86-89
3.3.2 实验流程89
3.3.3 实验结果与讨论89-107
3.3.3.1 对接结果89-96
3.3.3.2 荧光偏振（Fluorescence Polarization，简称 FP）试验结果96-102
3.3.3.3 表明等离子共振(Surface Plaon Resonance, SPR)实验结果102-104
3.3.3.4 细胞实验104-107
3.3.3.5 白血病动物实验107
3.3.4 实验策略107-112
3.3.4.1 分子对接107-108
3.3.4.2 荧光偏振108-109
3.3.4.3 SPR109
3.3.4.4 细胞实验109-110
3.3.4.5 动物实验110-111
3.3.4.6 化合物111-112
3.4 本章总结112-113
参考文献113-118
第四章 通过反向对接阐述药用植物作用机理118-141
4.1 前言118-119
4.2 通过反向对接寻找药用植物金边瑞香和假马齿苋中主要化学成分治疗糖尿病的主要靶点以及起作用的主要成分119-139
4.2.0 探讨思路119
4.2.1 结果与讨论119-131
4.2.2 结论131
4.2.3 实验部分131-139
4.2.3.1 化学131-139
4.2.3.2 反向对接139
4.2.3.3 体外酶活性测试139
4.3 本章总结139-140
参考文献140-141
第五章 全文总结141-143
5.1 主要结论141-142
5.2 探讨展望142-143
攻读博士期间发表的学术论文143-147
攻读博士学位期间申请的专利147-149
致谢149-150
附录150-210
浅谈对接计算机技术在天然产物结构和活性中运用
更新时间：2024-02-21
作者：用户投稿
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