阐释硫酸依替米星给药时间间隔
更新时间：2024-03-09
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【摘要】目的：分析硫酸依替米星的药代动力学特点，为临床合理用药提供理想方案。策略：结合文献对依替米星的抗菌作用机制、临床应用、耐药机制、不良反应、给药方案进行综合分析。结论：硫酸依替米星是一种半合成、水溶性的抗生素，抗菌谱较广，对于多种病原菌的抗感染治疗具有比较良好的抗菌作用，根据其作用原理、药代动力学参数分析，更适合一日一次的给药方案。
【关键词】依替米星;时间间隔;抗生素;氨基糖苷类;合理使用
1671-8801（2014）11-0464-01
合理使用抗菌药物是临床上治疗细菌感染的关键。氨基糖苷类抗菌药物对需氧革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌均有强大的杀灭作用，与头孢菌素类或青霉素类合用可取得一定的协同效果，并具有较好的抗菌后续效应。80年代末期，随着奈替米星等新一代抗菌活性强、不良反应较少的氨基糖苷类抗生素的出现，氨基糖苷类抗生素再一次成为临床的一线用药。其中我国自主研发的新一代氨基糖苷类抗生索硫酸依替米星是一种半合成、水溶性的抗生素。其临床抗感染治疗的药理学机制是：第一，可以有效的抑制70s始动复合物形成;可选择性和30s亚基上的靶蛋白相结合，从而造成A位的歪曲，进而使mRNA上出现错译，使得异常大功能蛋白的合成;第二，可以阻碍终止因子和核蛋白的A位结合，使已经合成的肽链不能有效释出，从而可以阻止70s核蛋白解离，进而出现菌体核蛋白耗尽;还有，可以抑制细胞膜蛋白质的合成，使其膜的通透性增加，使得细胞内的K+、腺嘌呤核苷酸酶等物质发生外漏，进而推动细胞的死亡。经临床体外抗菌研究证明，硫酸依替米星的抗菌谱比较广，对于多种病原菌的抗感染治疗具有比较良好的抗菌作用，并且其中对于克雷伯氏肺炎轩菌、大肠埃希杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌以及葡萄菌属等菌群都有较高的抗菌治疗活性，同时对部分假单胞杆菌和不动杆菌属也有一定的抗菌活性，故被广泛应用于临床。现就依替米星的给药次数作简单阐述，以供临床参考。
我院现使用的依替米星为无锡济民可信山禾药业股份有限公司生产的硫酸依替米星注射液，商品名为“悉能”，其2012年10月1日版的说明书中规定：成人推荐剂量：静脉滴注。成人推荐剂量：对于肾功能正常的泌尿系感染或全身性感染的患者，一次0.1-0.15g，一日2次（每12小时一次），或一次0.5-0.3g，一日一次，稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液l00ml或250ml中静脉滴注，每次滴注1小时。疗程为5～10日。依据患者的感染程度遵医嘱进行计量的调整。
在临床应用抗生素时，应根据药物的药动学参数来调整患者的用药剂量，避开由于血药浓度升高到危险浓度，导致出现患者的耳、肾毒性。氨基糖苷类抗生素的耳、肾毒性是由于氨基糖苷类抗生素在耳、肾器官内局部的浓度过高导致，它在肾皮质中的浓度是血浓度的10-50倍，当肾功能正常时，此类药物的半衰期为2-3小时。当血中浓度下降时，内耳淋巴液中氨基糖苷类抗生素半衰期可达12小时[]。
有关硫酸依替米星药代动力学数据的动物实验主要来自狗、大鼠、兔等。静脉滴注200mg硫酸依替米星在肺部感染患者体内最高血药浓度为14.74μg/ml，12小时后仍维持在0.29μg/ml。健康成人1次静脉滴注0.1g、0.15g、0.2g硫酸依替米星后血清药物浓度分别为11.30 mg/L、14.60 mg/L、19.79mg/L。血清浓度消除半衰期为1.5小时，24小时内80%的原型药物从尿中排出[]。
另外，氨基糖苷类抗生素主要适用于革兰阴性杆菌引起的严重感染，主要经肾脏消除。该类药物的峰浓度与最小抑菌浓度的比值（Cmax/MIC比值）是其杀菌疗效的指标。氨基糖苷类抗生素具有浓度依赖性和抗生素后效应（PAE）。抗菌后效应（PAE）系指细菌与抗生素短暂接触后，在药物被清除的情况下，药物浓度下降到低于MIC，细菌生长仍受持续抑制的效应。抗菌素后效应（PAE）是近年来国内外极受重视的新理论、新现象，已成为评价新的抗菌药物、设计合理给药方案的重要参考指标，广大的医药工作者对抗菌药物的作用机理更加重视。它既是评价抗生索药效学的标准之一，也是临床制定合理给药方案的重要理论基础[]。通常浓度依赖型抗菌药宜每日给药一次，如氨基糖苷类一般只需一日给药一次，因为一次性、较大剂量的给药可造成较高的最大血药浓度（Cmax），从而获得使最大血药浓度与最小抑菌浓度的比值达到最大的机会，可产生最佳的杀菌作用和临床疗效。除此之外，还具有以下优点：首先，防止耐药菌株的产生。动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类药物时，在给药后2小时发生显著的适应性耐药，6-16小时左右耐药性最高，24小时后细菌的敏感性部分恢复，在40小时左右完全恢复。使用氨基糖苷类抗菌药物采用传统的一日两次的给药方案，在第二次给药及以后的药物通常在8-12小时间隙给药，而在此时的耐药性正好最大，氨基糖苷类抗菌药物的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，而且会使细菌的耐药性加强。其次，延长抗菌后效应（PAE）。研究证明氨基糖苷类抗菌药物具有确切的抗菌后效应（PAE），且其抗菌后效应（PAE）是有浓度依赖性的，随着药物浓度升高，产生的抗菌后效应的时间就越长。最后，可降低耳、肾毒性。氨基苷类抗菌药在内耳、肾的蓄积是产生耳、肾毒性的主要理由。每日一次的给药方案可获得较高的血清峰浓度，但并不会增加且还有可能减少耳、肾细胞的药物积累[]。
综上所述，硫酸依替米星的给药间隔应由每日两次给药改为目前推荐的每日一次给药，并定期监测患者的体内血药浓度，这种给药方案可大大降低患者临床不良反应的发生率。
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