摘要：肿瘤多药耐药的产生是由多因素、多环节介导的，它的机制包括：ABC转运子超家族成员的异常增加；信号传导通路异常；靶酶质和量的转变；药物的活化障碍；耐药基因的异常表达；修复能力增强等。MDR是肿瘤化疗失败最主要的理由。本文就肿瘤多药耐药的发生机制及逆转策略的进展作一全面的综述。
关键词：肿瘤；多药耐药；机制；逆转策略
肿瘤细胞在首次或再次接受化疗时，对某种化疗药物产生耐药，且对其他非同类型、结构不同、作用机制相异的药物也耐药的广谱耐药现象即为肿瘤多药耐药。本文就肿瘤多药耐药的发生机制及逆转策略的进展作一全面的综述，整体分析着力于从一条多靶点、高特异性、高效应、毒副作用小的逆转途径。
1 P-糖蛋白（P-gp）介导的MDR及其逆转策略
1.1产生机制 P-gp是利用ATP水解释放能量主动将疏水亲脂性的化疗药物转运至胞膜外的药物输出泵，由mdr-1基因编码的，其引起MDR的机制是：导致胞内药物未能达到最小有效浓度而产生MDR。它还抑制Caspase激活，产生凋亡耐受型MDR。相关的耐药蛋白还包括：多发耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、肺耐药相关蛋白（LRP）。
1.2逆转策略 上述ABC转运蛋白家族成员，P-糖蛋白介导的机制最常见，关于P-gp抑制剂的作用机制有：①与抗肿瘤药物竞争作用于P-gp上的结合位点；②竞争性作用于P-gp上ATP结合区，阻断ATP水解；③与P-gp上外排功能的变构区域结合，阻断其外排底物。最初的第一代P-gp的逆转剂由于无特异性作用靶点、使用剂量大、毒副作用大等，未能得到广泛使用；第二代逆转剂虽克服了第一代逆转剂的缺陷，但当其与部分抗肿瘤药物合用时，干扰了化疗药物的代谢，增加了化疗毒副反应；具有广泛应用前景的第三代逆转剂中Tariquidar最为值得关注，它在低浓度范围内即能逆转MDR，且不影响抗肿瘤药物的代谢，非竞争性、高亲和力与P-pg结合，抑制作用明显超过第一和第二代MDR逆转剂。例如：Pellicani等设计合成了一系列只保留苯甲酰苯胺骨架结构的化合物，因苯甲酰苯胺骨架结构存在于大多第3代P-gp抑制剂或MRP1抑制剂中，最终活性实验结果显示：大部分合成的化合物都具有较好的P-gp抑制活性。Mandal等应用基因定向突变等技术发现，P-gp上TM11中的Met948以及TM12中的Phe983、Val988、Met986和Ala990等氨基酸残基为cis-Z）flupentixol的作用位点，小分子cis-Zflupentixol可使P-gp变构，阻止底物的释放，抑制P-gp对化疗药物的外排功能。
2 ceolin-1与肿瘤的MDR
Ceolae是胞膜上脂筏表面穴样陷，ceolin-1为骨架分子，与ceolae参与多种细胞过程，ceolin-1在多个MDR的肿瘤细胞系高表达，其理由可能是：①与MDR有关的胞膜脂质成分转变，将依赖ceolae药物外排泵的药物转移至胞外，使肿瘤细胞内药物未能达到有效杀伤浓度，导致治疗失败；②ceolin-1与P-gp、BCRP/ABCG2、MDR-1基因相互作用，参与耐药的形成；③ceolin-1可能作为抗凋亡的蛋白参与MDR。Tirado等研究发现ET细胞中ceolin-1越高，对化疗药物的抵抗就越强，ceolin-1还活化了ET细胞PKCα磷酸化，增强其抵抗阿霉素和顺铂所致细胞凋亡的能力。
3 相关信号传导通路介导的MDR及其逆转研究
3.1 MAPK信号通路 MAPK是丝/苏氨酸蛋白激酶，MAPK信号转导通路主要有：胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK/SAPK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）、ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶（ERK5/BMK1）。研究发现这些信号传导通路参与了肿瘤的发生、发展及肿瘤的多药耐药。Kazuhiro等发现内源性和外源性P-gp的表达均由MEK/ERK/RSK信号通路调节，U0126（MEK抑制剂）或者将RSK沉默均推动了P-gp的降解，焦今文等发现上皮性卵巢癌经多个疗程化疗后p38MAPK通路受抑制，出现Survivin、ERCC1、LRP的表达增高，从而产生了肿瘤耐药的现象。
3.2 PTEN/PI3K/T 磷脂酰肌醇-3激酶为兼具丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶活性的胞质蛋白；T是c-T基因编码的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，T可激活mTOR，激活的mTOR调控肿瘤细胞的生长增殖、细胞周期、迁移等。活化的PI3K/T引起NF-KB中IKB激酶磷酸化，激活NF-KB而转变基因的表达，推动肿瘤细胞生长、抑制凋亡、推动迁移。PI3K/T信号通路还抑制抑癌基因p53表达和凋亡途径caspase活化，打乱细胞增殖、凋亡的平衡，致肿瘤的发生；还参了肿瘤血管的形成，介导肿瘤的多药耐药。
4 基因表达异常介导的MDR及其逆转方向
4.1癌基因或抑癌基因共同参与调节细胞的增殖与凋亡，当两者平衡被打破时就很可能诱发癌症。这些基因包括有突变型P53、BCL-2、Surviving、微RNA、RB、HA117等基因。
4.1.1 P53基因是一种抑癌基因，调节基因组的稳定性。当癌症患者出现P53基因突变时，许多依赖P53基因的反应不能进行，如DNA受损的肿瘤细胞不进入凋亡途径，而是进入细胞周期不断扩增，形成耐药细胞株，产生耐药。
4.1.2 BCL-2作为一种抗凋亡基因能专一性抑制许多刺激导致的细胞凋亡，它能同时抑制p53依赖性和非依赖性凋亡途径，当Bcl-2的过表达时将抑制肿瘤化疗引起的细胞凋亡而产生耐药。
4.2基因靶向治疗 基因治疗中，RNA干扰是将外/内源性双链RNA导入细胞，造成目的mRNA特异性降解，使该基因转录后沉默的一种现象。具有高特异逆转耐药、不干扰正常细胞代谢、高效、稳定、作用范围广（沉默凋亡基因、耐药蛋白、酶等）的优势。RNAi的应用：张晔等靶向沉默ceolin-1基因对阿霉素诱导的人胃癌耐药细胞SGC7901/ADR增殖和迁移，结果：经靶向沉默c-1基因后，胃癌耐药细胞的增殖和迁移明显受抑制，理由可能与抑制细胞周期相关蛋白和迁移相关分子有关；有研究将靶向Apollon的RNAi联合中药川芎嗪能明显提高K562细胞对长春新碱、柔红霉素的敏感性，减少化疗药物使用剂量，且更易于化疗药物诱导细胞凋亡。
5 肿瘤干细胞与MDR
产生机制 肿瘤干细胞最初是1994年Lapidot等在急性髓性白血病的研究中证实的，且之后在研究者们在多种癌症细胞中也证实了肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞大多处于静止期，可通过强效的DNA的修复能力、ABC转运蛋白产生耐药；还通过积累突变（点突变、基因激活、基因扩增）等筛选出顽固的耐药群体这些肿瘤干细胞在患者体内不断生长、自我更新增殖而形成MDR细胞群。
6 展望
我们对肿瘤多药耐药的研究远不止这些。相信随着人类科学的不断进步，人类基因组的再现，有望设计出RNAi芯片，高通量地筛选药物靶基因逆转肿瘤多药耐药及肿瘤的发生。而信号传导通路是所有个体功能实施、表达所必需的，细化到两两细胞间的联系，介导肿瘤多药耐药的相关信号传导通路，不仅与肿瘤耐药相关，还与肿瘤的形成、侵袭能力、迁移有关，它的阻断有可能间接的抑制癌症的发生、降低其恶性程度，该逆转策略为肿瘤的治疗提供了新的突破。
参考文献：
[1]Lage H.Therapeutic potential of RNA interference in drug-resistant cancers[J].Future Oncol 2009，5：169-185.
[2]保秋萍，李惠民.肿瘤干细胞的耐药性与耐药机制[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15（1）：116-119.
编辑/苏小梅
谈述肿瘤多药耐药逆转对策
更新时间：2024-02-13
作者：用户投稿
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